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    【591已解】

    【話說陸巍還是被停職了，六個(gè)月，罰了點(diǎn)錢，感覺怪怪的┐(-｀)┌】

    根據(jù)當(dāng)前的臨床研究數(shù)據(jù)估算，克威莎在接種后6個(gè)月時(shí)防護(hù)有癥狀感染的能力略有下降，但依然符合世衛(wèi)組織標(biāo)準(zhǔn)。

    近日，一種只需接種一針即可提供保護(hù)的新疫苗——重組腺病毒新冠疫苗克威莎獲得監(jiān)管部門正式批準(zhǔn)，并開始進(jìn)入多個(gè)省份的新冠病毒接種計(jì)劃。

    中國(guó)的第一支新冠疫苗，可以追溯到2020年的最后一天。那一天，藥監(jiān)部門批準(zhǔn)了來自國(guó)藥集團(tuán)的一款新冠滅活疫苗，自那之后，大范圍的新冠疫苗接種行動(dòng)在中華大地上開始了。幾個(gè)月間，陸續(xù)有新的滅活新冠疫苗、重組蛋白新冠疫苗獲得正式批準(zhǔn)及緊急使用許可。要達(dá)到起效的抗原水平，前者需要接種兩針，后者需要接種三針。

    克威莎上市后，其“單次劑量即可實(shí)現(xiàn)有效防護(hù)”的特性對(duì)廣大群眾，尤其是醫(yī)護(hù)人員有著不小的吸引力。然而，在我國(guó)稍顯“年輕”的重組腺病毒疫苗克威莎，能否挑起抗疫的“大梁”；相比于國(guó)外的數(shù)種同類的重組腺病毒疫苗，性能和安全性又存在怎樣的差異？

    “起了個(gè)大早，趕了個(gè)晚集”的腺病毒疫苗

    眾所周知，新冠病毒表面的刺突蛋白（SpikeProtein，也就是俗稱的S蛋白）在給了它獨(dú)特的“王冠造型”之外，還是它在人體內(nèi)傳播所必需的工具。只有刺突蛋白成功和細(xì)胞表面的“接頭站”ACE2結(jié)合以后，新冠病毒才能成功進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。針對(duì)SARS病毒和新冠病毒的實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，如果能讓免疫系統(tǒng)提前記住刺突蛋白的樣貌，在病毒攻擊下呼吸道之前，機(jī)體就能產(chǎn)生足夠的抗體來干擾刺突蛋白和細(xì)胞“接頭”，抵御病毒感染。

    有了明確目標(biāo)之后，科學(xué)界很快啟動(dòng)了新冠疫苗的研發(fā)工作，為了盡可能研制出效果最佳的疫苗，不同國(guó)家的科學(xué)家“兵分四路”，研發(fā)出了如今我們所熟知的四類新冠疫苗——滅活病毒疫苗、重組蛋白疫苗、mRNA疫苗和重組腺病毒疫苗。

    和前三種分別由病毒的尸體或是身體殘部做成的疫苗不同的是，重組腺病毒疫苗是由大量不具有復(fù)制能力的活病毒構(gòu)成。這些病毒通過基因改造，被套上了新冠病毒刺突蛋白這一“馬甲”，當(dāng)這些“套了馬甲”的腺病毒進(jìn)入人體后，免疫系統(tǒng)會(huì)迅速啟動(dòng)對(duì)病毒的免疫反應(yīng)，并記住這些病毒……的“馬甲”，產(chǎn)生針對(duì)新冠病毒刺突蛋白的免疫應(yīng)答。由于活病毒引起的免疫應(yīng)答通常比病毒的“尸體”更強(qiáng)烈，所以在理論上，重組腺病毒疫苗的防護(hù)效力比傳統(tǒng)工藝的滅活疫苗更優(yōu)秀。

    當(dāng)然，對(duì)于我國(guó)來說，重組腺病毒疫苗技術(shù)還存在一個(gè)潛在的優(yōu)勢(shì)。在2013-2016年西非的埃博拉病毒病大流行后，為了避免這一可怕的大流行重演，多個(gè)國(guó)家開展了研制埃博拉病毒病疫苗的工作。2017年，由陳薇院士團(tuán)隊(duì)所研發(fā)的埃博拉病毒病疫苗獲得批準(zhǔn)，該疫苗正是采用了重組腺病毒技術(shù)。埃博拉病毒病疫苗的研發(fā)，使我國(guó)研究人員充分接觸了重組腺病毒疫苗技術(shù)，因此在新冠大流行期間，陳薇院士的團(tuán)隊(duì)得以迅速啟動(dòng)重組腺病毒新冠疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)工作，克威莎甚至成了世界上第一個(gè)于同行評(píng)審期刊發(fā)表I期臨床研究（2020年5月于《柳葉刀》）和II期臨床研究（2020年7月發(fā)表于《柳葉刀》）的重組腺病毒新冠疫苗。

    去年，很多人曾推測(cè)克威莎可能會(huì)是中國(guó)第一個(gè)獲批的新冠疫苗，然而，2020年12月31日，國(guó)藥疫苗獲批，2021年2月6日，科興疫苗獲批，兩支疫苗均是滅活疫苗。一直到2月25日，康希諾的腺病毒疫苗與武生的滅活疫苗同時(shí)獲批，頗有些“起了個(gè)大早，趕了個(gè)晚集”的味道。

    重組腺病毒新冠疫苗5兄弟

    截至今天，全球范圍內(nèi)共有5種廣泛使用的重組腺病毒新冠疫苗，分別是：

    阿斯利康公司和牛津大學(xué)聯(lián)合研發(fā)的AZD1222；

    強(qiáng)生公司旗下楊森制藥研發(fā)的；

    俄羅斯加馬列亞流行病與微生物學(xué)國(guó)家研究中心研發(fā)的衛(wèi)星V（SputnikV）和衛(wèi)星Light（SputnikLight）；

    解放軍軍事科學(xué)院和康希諾公司聯(lián)合研發(fā)的克威莎（Convidecia）。

    而在國(guó)外研發(fā)的四種重組腺病毒疫苗中，盡管俄羅斯的衛(wèi)星V早于2020年8月就獲得了俄羅斯的批準(zhǔn)，但由于種種原因，該疫苗在俄羅斯之外的推廣困難重重，其接種量大多來自于俄羅斯本土。

    于2020年12月30日獲得英國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的AZD1222，目前已經(jīng)獲得了145個(gè)國(guó)家/地區(qū)的批準(zhǔn)，無疑是應(yīng)用范圍最廣的重組腺病毒疫苗。

    至于楊森的疫苗，盡管其起步明顯晚于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手（該疫苗2021年3月于歐盟獲批，4月于美國(guó)獲批），但憑借可以單劑量完成接種的優(yōu)勢(shì)，也在短短兩個(gè)月內(nèi)贏得了46個(gè)國(guó)家/地區(qū)的批準(zhǔn)，并成功納入了世界衛(wèi)生組織的COVAX計(jì)劃。

    實(shí)際上，以疫苗在臨床研究中表現(xiàn)出的“單劑量和雙劑量接種均高度有效”的特性，加之該疫苗引發(fā)血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于AZD1222，業(yè)內(nèi)人士在其上市后紛紛哀嘆：若楊森公司能更快推進(jìn)該疫苗的上市流程，疫苗是很可能超越AZD1222成為重組腺病毒疫苗領(lǐng)域“老大”的。

    由于重組腺病毒疫苗的生產(chǎn)工藝相對(duì)成熟、產(chǎn)量較高，且保存條件不像mRNA疫苗那般嚴(yán)苛，在大多數(shù)滅活疫苗和mRNA疫苗供應(yīng)受限的地區(qū)，重組腺病毒疫苗成為了當(dāng)?shù)匦l(wèi)生監(jiān)管部門的優(yōu)選。

    根據(jù)當(dāng)前的臨床研究數(shù)據(jù)，各種重組腺病毒疫苗之間的防護(hù)力基本相似。所以，各支疫苗的可及性、使用的便利性和安全性，成為了大家所關(guān)注的重點(diǎn)。

    不幸的是，此前“出盡風(fēng)頭”的AZD1222，恰恰在安全性上翻了跟頭。今年的3月3日，奧地利的衛(wèi)生主管部門緊急叫停了一個(gè)批次AZD1222的接種（后于3月9日恢復(fù)），原因是該國(guó)接種了該批次疫苗的居民中有2人出現(xiàn)了血栓性疾病，其中一人因此而喪命；隨后不久，德國(guó)保羅-埃里希研究所（德國(guó)聯(lián)邦疫苗監(jiān)管機(jī)構(gòu)）因記錄到了7例疫苗接種后的罕見血栓性疾?。燮渲?例為顱靜脈系統(tǒng)血栓形成（CVST），1例為彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）］，宣布暫停AZD1222接種。雖然在歐洲藥品管理局和世界衛(wèi)生組織的建議下，德國(guó)于3月19日重啟AZD1222的接種，但保羅-埃里希研究所在同一時(shí)間與醫(yī)學(xué)科研機(jī)構(gòu)組成聯(lián)合調(diào)查團(tuán)，以徹查AZD1222和血栓性疾病的關(guān)系。

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    而隨著3月28日聯(lián)合調(diào)查團(tuán)在預(yù)印本期刊網(wǎng)站ResearchSquare發(fā)表其調(diào)查結(jié)果（該論文后于4月9日發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》），證實(shí)AZD1222與CVST和DIC有關(guān)，多個(gè)開展了AZD1222接種的地區(qū)（包括德國(guó)、法國(guó)、芬蘭、瑞典、意大利和加拿大）采取了預(yù)防性措施，限制或暫停了疫苗于高危人群（55-65歲以下人士）的接種，這款曾被阿斯利康抱有巨大希望的疫苗，不得不接受其在歐洲的市場(chǎng)被其他疫苗蠶食的命運(yùn)。

    糟糕的是，由于有部分學(xué)者認(rèn)為AZD1222的血栓性疾病風(fēng)險(xiǎn)“可能是重組腺病毒疫苗的類效應(yīng)”，其他三款重組腺病毒疫苗（衛(wèi)星Light當(dāng)時(shí)尚未獲批）也面臨了巨大的壓力。其中楊森的疫苗甚至因?yàn)樵诿绹?guó)出現(xiàn)了接種者罹患CVST和血栓性血小板形成性紫癜（二者均為十分危險(xiǎn)的血栓性疾?。┑氖录欢缺幻绹?guó)FDA宣布暫停使用，直到調(diào)查顯示該疫苗的血栓性疾病風(fēng)險(xiǎn)并不顯著時(shí)，才得以重新上市。而遠(yuǎn)在大洋彼岸的俄羅斯加馬利亞所和中國(guó)康希諾公司也紛紛拋出聲明，表示二者生產(chǎn)的疫苗未發(fā)現(xiàn)和血栓性疾病有關(guān)，輿論才得以平息。

    血栓的爭(zhēng)議結(jié)束了，圍繞腺病毒疫苗的爭(zhēng)議卻遠(yuǎn)沒有結(jié)束。尤其考慮到，重組腺病毒和其他活病毒一樣可以感染細(xì)胞的特性，會(huì)導(dǎo)致其適用人群和不良反應(yīng)均和其他技術(shù)路線的疫苗（尤其是滅活疫苗或重組蛋白疫苗）存在一定差異。

    楊森：

    接種28天，防護(hù)有癥狀66.1%，防護(hù)重癥/致死性新冠85.4%。

    副作用：需要治療的流感樣癥狀發(fā)生率26.4%，安慰劑6%。

    阿斯利康：

    防護(hù)有癥狀感染67.1%，防護(hù)重癥100%。

    副作用：流感樣癥狀、頭痛52.6%、疲勞53.1%、肌痛44%、寒戰(zhàn)31.9%、關(guān)節(jié)痛26.4%、惡心21.9%、發(fā)熱41.5%。

    衛(wèi)星V：

    防護(hù)有癥狀91.6%，防護(hù)重癥100%。

    安全性數(shù)據(jù)未披露，但最常見的依然是流感樣癥狀、注射部位反應(yīng)和頭痛。

    近日，著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上收到了部分學(xué)者對(duì)重組腺病毒疫苗領(lǐng)域最早“入場(chǎng)”的衛(wèi)星V臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)透明度的質(zhì)疑。來自俄羅斯高等經(jīng)濟(jì)學(xué)院的質(zhì)疑者認(rèn)為衛(wèi)星V的III期臨床試驗(yàn)中，目標(biāo)志愿者人數(shù)幾經(jīng)更改，導(dǎo)致亞組分析可能陷入樣本過少的情況；而來自美國(guó)天普大學(xué)的質(zhì)疑者則直接要求試驗(yàn)方公開全部源數(shù)據(jù)及試驗(yàn)各流程細(xì)節(jié)，并以論文附表中的多處數(shù)學(xué)錯(cuò)誤作為依據(jù)，認(rèn)為試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能存在造假。隨后，衛(wèi)星V的研究主導(dǎo)人員在《柳葉刀》上刊登回信表示有關(guān)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤的來源為“筆誤”，并認(rèn)為試驗(yàn)招募志愿者和進(jìn)行隨機(jī)化分析的流程符合有關(guān)規(guī)范。

    當(dāng)然，近段時(shí)間對(duì)于重組腺病毒疫苗而言，也并不全是壞消息。自3月4日接受歐洲藥品管理局滾動(dòng)審評(píng)的衛(wèi)星V，有望在月內(nèi)獲得批準(zhǔn)；而克威莎在于3月22日獲得匈牙利有關(guān)部門的緊急使用許可后，也于近期通過了歐盟的GMP認(rèn)證，這至少意味著康希諾具備了將疫苗進(jìn)口至歐盟國(guó)家的基本條件之一。

    單劑量新冠疫苗來臨，

    如何考慮接種計(jì)劃？

    最近一個(gè)月以來，克威莎陸續(xù)進(jìn)入了全國(guó)各地的新冠疫苗采購(gòu)計(jì)劃，并開始向部分地區(qū)的新冠疫苗接種點(diǎn)配送。作為國(guó)家藥監(jiān)局當(dāng)前唯一批準(zhǔn)的單劑量新冠疫苗，從康希諾發(fā)布的臨床研究的數(shù)據(jù)看，單劑量克威莎在接種后28日，防護(hù)有癥狀感染（防護(hù)率65.28%）和重癥****（90.07%）的能力完全符合世界衛(wèi)生組織的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（有癥狀感染防護(hù)率≥50%）。而在很多人關(guān)心的“單劑量疫苗的防護(hù)效力會(huì)不會(huì)下降更快”這一方面，根據(jù)當(dāng)前的臨床研究數(shù)據(jù)估算，克威莎在接種后6個(gè)月時(shí)防護(hù)有癥狀感染的能力略有下降，但依然符合世衛(wèi)組織標(biāo)準(zhǔn)。

    最后，值得注意的是，作為一種重組腺病毒疫苗，克威莎能實(shí)現(xiàn)單劑量免疫，但其適用人群和不良反應(yīng)卻較我國(guó)當(dāng)前使用的其他疫苗狹窄得多。相比滅活疫苗，接種克威莎后發(fā)生流感樣癥狀（低熱、肌肉痛、頭痛、乏力等）的概率遠(yuǎn)高于前者，通常，此類不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間通常很短（1-2天），并可通過服用解熱鎮(zhèn)痛藥緩解。而且正如其他減毒活疫苗一樣，為防止疫苗病毒形成侵襲性感染，克威莎不能用于患有免疫缺陷性疾病，或正在服用免疫調(diào)節(jié)劑/免疫抑制劑的患者。

    PS：接種策略選擇參考

    推薦接種克威莎——不愿或沒有條件接受多劑量新冠疫苗，或在短時(shí)間內(nèi)有出國(guó)/境需求。

    三種疫苗均可選擇——健康成年人，不在意具體的接種方案，對(duì)克威莎的流感樣癥狀副作用有心理準(zhǔn)備。

    推薦接種滅活/重組蛋白疫苗——對(duì)克威莎的流感樣癥狀副作用接受程度不佳，或存在控制良好的、不禁忌接種活疫苗的慢性疾?。ɡ绺哐獕骸⒏哐?、偏頭痛等）。

    僅可考慮接種滅活/重組蛋白疫苗——存在控制良好的、但禁忌接種活疫苗的慢性疾病（如風(fēng)濕?。?，或服用免疫調(diào)節(jié)劑/免疫抑制劑（如環(huán)孢素、甲氨蝶呤、依那西普等）。

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